Malattia di Parkinson: caratteristiche della ‘paralisi agitante’ e controllo motorio. Pt.2

Malattia di Parkinson - Parkinson - Freezing

È possibile che una grave malattia come il Parkinson sia causata da un danno (all’apparenza) ristretto? È talmente vero che da questo danno dipende la capacità di camminare, scrivere e parlare agevolmente, ma anche di stare in equilibrio.
Scopriamo il neurotrasmettitore protagonista della nostra storia; è possibile rimpiazzarlo in qualche modo per trattare il Parkinson?

Erase and Rewind. Cos’è la malattia di Parkinson?

È una patologia a carattere neurodegenerativo, che colpisce milioni di persone in tutto il mondo e che si manifesta con segni caratteristici:

  • rigidità muscolare, la quale determina una postura scorretta detta camptocormia (vedi parte 1);
  • tremore a riposo, che spessissimo coinvolge le mani (movimento “conta monete”);
  • acinesia, un’enorme difficoltà a iniziare qualsiasi movimento;
  • bradicinesia, ossia i movimenti sono molto più lenti del normale;
  • disturbi dell’equilibrio con alto rischio di cadute;
  • congelamento della marcia (altrimenti detto ‘freezing’) etc.

Per capire il quadro parkinsoniano dobbiamo pensare in piccolo…

Osservando un reperto autoptico, la caratteristica che per prima attira l’attenzione è la scomparsa di una regione chiamata sostanza nera, localizzata nel mesencefalo8.

Malattia di Parkinson - Sostanza Nera - Degenerata nel Parkinson

Dal Robbins & Cotran (modificata).

La sostanza nera è composta da:

  • una parte reticolata (SNpr)
  • una parte compatta (SNpc) responsabile del colore nerastro9 della sostanza nera stessa; contiene neuroni secernenti il neurotrasmettitore dopamina.

I neuroni dopaminergici sono i protagonisti della nostra storia, poiché è proprio questa popolazione  che risulta distrutta nella malattia di Parkinson; al momento della comparsa dei disturbi motori oltre il 70% è andato incontro a morte.
Perché i sintomi non compaiono prima?

Quando il n° di neuroni è ancora accettabile vengono messi in atto dei meccanismi di compensazione, per esempio viene prodotta più dopamina da tali neuroni ancora vitali, oppure i neuroni postsinaptici diventano più sensibili alla dopamina.

Malattia di Parkinson - Corpi di Lewy - Degenerazione neuronale

Robbins & Cotran (modificata)

Eppure anche le cellule nervose che inizialmente sopravvivono non se la passano bene. Al loro interno si formano degli aggregati, i corpi di Lewy, riconoscibili al microscopio grazie a un denso nucleo centrale circondato da un alone chiaro.
I corpi di Lewy contengono soprattutto una forma anomala della proteina α-sinucleina: secondo diversi ricercatori il suo accumulo è una delle ragioni principali della disfunzione e della morte dei neuroni dopaminergici.

L’accumulo di proteine non degradate non si riscontra tuttavia solo nella sostanza nera; e si pensa che quest’ultima non sia neppure la prima a essere interessata dal fenomeno:

Secondo l’ipotesi di Braak i corpi di Lewy cominciano a formarsi nella parte inferiore del tronco encefalico8, nel bulbo olfattivo e nel sistema nervoso enterico10; soltanto in un secondo momento si formano nella sostanza nera.

Questa ipotesi ha ottenuto consensi perché permetterebbe di spiegare dei sintomi che compaiono alcuni anni prima della disabilità motoria tipica del Parkinson, come la ridotta sensibilità agli odori o la stitichezza.

A questo punto verrebbe da chiedersi perché una regione così piccola, come la sostanza nera, sia così importante nel determinare i disturbi motori della malattia di Parkinson.

La sostanza nera lavora insieme a nuclei sottocorticali che programmano nel dettaglio i movimenti.

Esiste un continuo scambio di informazioni tra la corteccia cerebrale e delle strutture situate nelle profondità dei lobi cerebrali: queste sono i nuclei della base e il talamo.
I nuclei della base11 sono così denominati:

  • corpo striato dorsale (o neostriato) scomponibile a sua volta in due nuclei dall’architettura simile, il nucleo caudato, a forma di girino, e il putamen
  • corpo striato ventrale, che comprende il nucleo accumbens

    Ho scritto del nucleus accumbens nel mio 2° articolo sulla depressione (clicca qui).

  • globo pallido, struttura compresa tra il putamen e il talamo, diviso in una parte esterna (GPe) e in una parte interna (GPi) che mostrano connessioni diverse. Il GPi continua nella parte reticolata (SNpr) della sostanza nera, nominata sopra
  • nucleo subtalamico, a forma di lente biconvessa, localizzato sotto il talamo.

Possono anche essere suddivisi come segue:

  • stazione d’entrata: nucleo caudato, putamen e nucleo accumbens
  • stazione d’uscita: parte interna del globo pallido (GPi) e parte reticolata della sostanza nera (SNpr)
  • nuclei interni al circuito: nucleo subtalamico e parte esterna del globo pallido (GPe).

Il talamo è una grossa struttura ovoidale formata da diversi nuclei, e i suoi neuroni processano costantemente una quantità impressionante di informazioni di natura sensoriale e motoria. Il talamo rimanda indietro alla corteccia le ‘migliorie’ apportate dai nuclei della base.

La corteccia è collegata ai nuclei della base da ben quattro circuiti!

Circuito motorio

Esecuzione dei movimenti appresi. Parte dalla corteccia motoria e sensitiva, arriva al putamen e ritorna alla corteccia motoria, nello specifico in due aree:

  • l’area motrice supplementare, che sembra sia in grado di organizzare in anticipo le sequenze di attivazione dei muscoli, potendo attingere dalla memoria motoria;
  • l’area premotoria, la quale sembra coinvolta nella stabilizzazione delle articolazioni, per esempio delle spalle quando si lavora con le mani o delle anche quando si cammina.

Queste aree influenzano l’attività dell’area motrice primaria, che di per sé è molto esuberante e produrrebbe contrazioni muscolari per nulla produttive.

Nota bene: il circuito motorio permette anche l’attivazione del nucleo peduncolo-pontino. Esso influenza dei neuroni del midollo spinale chiamati generatori di schemi motori per la locomozione, perciò è anche detto regione locomotoria mesencefalica.

Circuito cognitivo 

Intenzione di eseguire un movimento e apprendimento motorio. Parte dalla corteccia prefrontale, arriva alla testa del nucleo caudato e ritorna infine alla corteccia prefrontale.
Quest’ultima ha subito uno sviluppo talmente eccezionale da essere una delle cose che ci definisce come umani. È responsabile della capacità di prestare attenzione, di ragionare e risolvere problemi e di inibire comportamenti socialmente inappropriati.

Circuito limbico

Espressione fisica delle emozioni attraverso postura e mimica facciale. Parte dalla corteccia orbito-frontale, arriva al nucleo accumbens e ritorna alla corteccia.

Circuito oculomotore

Movimenti saccadici (di scansione) degli occhi verso un oggetto di interesse. Comincia nel campo oculare frontale e nella corteccia parietale posteriore, arriva al nucleo caudato. Le informazioni ritornano alla corteccia ma passano anche al collicolo superiore del mesencefalo, che viene attivato permettendo i movimenti automatici degli occhi.

Potreste domandarvi perché, se la corteccia è considerata la parte più nobile del nostro cervello, ha bisogno dei nuclei della base per iniziare ed eseguire i movimenti.

I nuclei della base sono fondamentali perché consentono i movimenti finalizzati a uno scopo, mentre inibiscono i movimenti parassiti.

Per capire questo concetto immaginiamo di svolgere un compito motorio complicato: suonare il pianoforte.
Quando si suona le dita si sollevano e discendono sui tasti creando suoni con diversa intensità e velocità; al contempo il polso non deve andare su e giù, ma restare fermo senza essere rigido. I nuclei della base facilitano i movimenti delle dita ma inibiscono quelli del polso, che sono parassiti.

Malattia di Parkinson - Circuito motorio normale - Circuito motorio Parkinson

Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine

La parte sinistra della figura in alto mostra come facciano queste strutture sottocorticali a selezionare i movimenti appropriati:

  • esiste una via diretta, la quale collega il corpo striato (ingresso) direttamente al globo pallido interno (uscita). L’effetto finale è l’eccitazione della corteccia da parte del talamo, che permette l’inizio dell’attività motoria;
  • esiste, al contempo, una via indiretta. In questo caso l’informazione passa prima per il globo pallido esterno e il nucleo subtalamico, prima di giungere al GPi. L’effetto è l’inibizione del talamo, che non potrà stimolare la corteccia e non si avrà il movimento.

Nella figura notiamo anche delle frecce verdi: ecco, quella è la dopamina rilasciata dai neuroni della sostanza nera (parte compatta). Ha un ruolo modulatore, ma cosa significa?

La dopamina stimola la via diretta e inibisce la via indiretta, facilitando i movimenti; provoca reazioni opposte perché interagisce con recettori diversi. I neuroni della vita diretta contengono recettori D1 e le cellule della via indiretta i D2.

La parte destra della figura mostra cosa succede nel Parkinson, il problema del quale è proprio la morte dei neuroni dopaminergici. La via indiretta risulta più attiva di quella indiretta, col risultato che:

  • si hanno bradicinesia e acinesia (effetti sul circuito motorio)
  • viene persa la mimica facciale (effetti sul circuito limbico)
  • i movimenti degli occhi risultano inadeguati a studiare l’ambiente (effetti sul circuito oculomotore).

Un’altra patologia probabilmente caratterizzata da un alterato funzionamento dei nuclei della base è la sindrome di Tourette. Ne avevo parlato qui.

La terapia del Parkinson allevia i sintomi restituendo una buona qualità della vita.

Al momento non esiste cura per questa malattia neurodegenerativa, ossia non c’è un trattamento che rallenti o prevenga la morte dei neuroni della sostanza nera.
La persona malata di Parkinson può contare su:

  • una terapia farmacologica
  • un trattamento neurochirurgico
  • strategie di altro tipo, come l’esercizio fisico oppure l’uso di particolari utensili.

Lo scopo è quello di restituire al paziente il controllo sulla sua vita, e aiutarlo a convivere con la malattia senza farsi schiacciare da essa.

Trattamento farmacologico: esistono varie classi di farmaci a disposizione.

Levodopa (L-DOPA)

La levodopa è il farmaco antiparkinson più importante, perché può migliorare molti dei suoi segni motori.
Rappresenta un precursore della dopamina, che i neuroni ancora vitali della sostanza nera possono usare per produrre il neurotrasmettitore. Teoricamente sarebbe più logico somministrare direttamente la dopamina, ma ciò non è possibile.

La dopamina non può oltrepassare la barriera emato-encefalica, mentre la L-DOPA può, grazie alle proteine trasportatrici di amminoacidi aromatici che si trovano nella barriera.

La levodopa viene sempre somministrata in associazione a un farmaco inibitore delle decarbossilasi periferiche (come la carbidopa o la benserazide), altrimenti tali enzimi convertirebbero la L-DOPA in dopamina prima che possa arrivare nel cervello, dove deve funzionare.

Un luogo comune molto diffuso è che la levodopa funzioni per massimo 5 anni, e poi smetta di funzionare. Non è così.

Succede che, passati diversi anni, cominciano delle fluttuazioni motorie che possono essere causa di disabilità. Molto noto è l’effetto on/off, chiamato anche yo-yo, a causa del quale la persona passa da una fase in cui è bloccata e non riesce a muoversi bene (fase off) a una in cui può muoversi ma compaiono movimenti anomali involontari, o discinesie (fase on).

I medici cercano di ridurre al minimo i problemi dei pazienti usando per esempio delle preparazioni farmaceutiche a lento rilascio, in modo che la concentrazione di farmaco sia il più possibile stabile.

Agonisti dopaminergici (ropinirolo e pramipexolo)

Queste molecole interagiscono con i recettori situati nel corpo striato, e non con la sostanza nera. Possono essere associati alla L-DOPA, soprattutto in chi ha sviluppato il fenomeno on/off.
Se il/la paziente è giovane alcuni medici scelgono di cominciare con gli agonisti della dopamina; questo ragionamento non si può fare con i pazienti anziani, che sono molto sensibili agli effetti collaterali. Questi farmaci possono infatti dare allucinazioni e confusione.  

Nel nostro cervello esistono diversi circuiti nervosi che usano la dopamina, tra questi c’è il circuito mesolimbico, che se eccessivamente attivo può alterare l’esame della realtà.

Inibitori delle COMT

Le COMT (catecol-O-metiltransferasi) sono enzimi localizzati sia nel cervello che in periferia, preposti alla degradazione della dopamina. L’entacapone può essere associato alla combinazione L-DOPA+carbidopa e aumentare l’emivita del farmaco, ossia il tempo che impiega la concentrazione della levodopa nel sangue a dimezzarsi.
Il tolcapone è un altro inibitore delle COMT che non viene più commercializzato in Italia perché può dare tossicità epatica.

Anticolinergici (antagonisti muscarinici)

Esempi sono il triesifenidile e il biperidene, e sono farmaci che bloccano l’azione del neurotrasmettitore acetilcolina. Tra i primi a essere usati, sopravvivono ancora oggi per il trattamento del tremore parkinsoniano.

Il loro impiego si basa sul fatto che la dopamina può inibire i neuroni colinergici, e poiché questa inibizione nella malattia di Parkinson viene a mancare, questi neuroni diventino iperattivi.

Non si possono usare nelle persone anziane, perché possono provocare confusione e avere un effetto sedativo; inoltre bisogna adoperarli con saggezza nel caso la persona soffra di glaucoma ad angolo stretto.

Inibitori delle MAO-B

Un esempio è la rasagilina. Inibiscono gli enzimi (mono-amino-ossidasi B) che provocano la degradazione della dopamina (per ossidazione, diversamente dalle COMT). Hanno un effetto modesto. 

Amantadina

Cosa ci fa nell’elenco un farmaco antivirale? L’amantadina è stata tra le prime molecole a essere usate nel Parkinson, perché ha una certa efficacia. Tra la fine del 2017 e l’inizio del 2018, l’FDA (Food and Drug Administration) ha approvato il commercio di due farmaci a rilascio prolungato, Gocovri Osmolex ER, per il trattamento delle discinesie causate a lungo termine dalla L-DOPA.

Neurochirurgia: stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation).

Malattia di Parkinson - Stimolazione cerebrale profonda - Elettrodi

Archives of Clinical Neuropsychology

L’approvazione dell’FDA della stimolazione cerebrale profonda riguardò inizialmente il trattamento del tremore, poi le indicazioni si estesero anche al Parkinson avanzato e alle complicazioni motorie che si presentavano presto nella storia della malattia.

La tecnica si basa sull’impianto di elettrodi in luoghi strategici, come il nucleo subtalamico o il globo pallido interno, che sono collegati a un generatore di impulsi (simile a un pacemaker) impiantato sotto la pelle.
Gli impulsi elettrici inibiscono le zone selezionate permettendo i movimenti.

I candidati alla DBS devono sottoporsi a una valutazione neuropsicologica prima dell’intervento. Tra i criteri di esclusione ricordiamo:

  • la presenza di demenza
  • oppure di ansia e depressione incontrollate.

Sembra che non ci siano differenze in termini di sicurezza tra la tecnica di stimolazione del globo pallido rispetto alla stimolazione del nucleo subtalamico. Solitamente si predilige operare sul nucleo subtalamico perché consente di ridurre il dosaggio farmacologico.

Altre strategie per gestire il Parkinson:

È davvero importante che la persona non si condanni a una vita sedentaria, ma che faccia dell’esercizio fisico adeguato alle proprie possibilità. Grazie all’attività fisica si mantiene bene l’apparato muscolo-scheletrico e si migliora la prognosi del Parkinson, cioè la sua evoluzione.
Il paziente può trovare un valido aiuto nella fisioterapia, che consente una riabilitazione cognitiva. Significa che può:

  • apprendere come correggere la propria postura scorretta;
  • imparare da capo la sequenza di gesti che servono per svolgere l’attività fisica, ma anche le attività quotidiane, come lavarsi, scrivere e anche sedersi o alzarsi da una sedia.

È ugualmente importante che la persona apprenda a superare quei momenti di freezing, in cui non riesce più a camminare, sfruttando delle strategie: una buona idea è quella di considerare le fughe del pavimento come ostacoli da superare sollevando le ginocchia.

Un altro aiuto arriva dalla tecnologia: chi l’avrebbe mai detto che sarebbe stata inventata una posata che elimina il tremore del Parkinson?

Per questa volta è tutto. Vi lascio con una frase del cantautore italiano Bruno Lauzi, che in una sua lettera si rivolse direttamente alla malattia che l’aveva colpito.

“Parola mia, di questo omino per molti un po’ buffo, per altri un po’ patetico, ma che vive il sogno di poterla, un giorno non lontano, prendere a schiaffi.”

Alla prossima.

Le fonti da cui ho tratto spunto per l’articolo si trovano nella parte 1.

Note

8 Il mesencefalo è la parte superiore del tronco encefalico, situata sopra il ponte e il bulbo. Il TE è una formazione lunga circa 10 cm responsabile di diverse funzioni vitali.
9 Il colore scuro si deve alla presenza del pigmento neuromelanina.
10 Il sistema nervoso enterico controlla le secrezioni digestive e la motilità del canale alimentare. Sebbene lavori con il sistema nervoso autonomo (parasimpatico e simpatico) è in grado di operare in modo indipendente, tanto che è considerato una specie di “secondo cervello”.
11 Detti anche gangli della base, soprattutto nella letteratura anglosassone, anche se non è molto corretto: i gangli, infatti, sono quelle strutture che si trovano fuori dal nevrasse.

Un Commento

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