Depressione: perché non è un semplice sentirsi giù. Pt. 2

Depressione - Aridità

Il killer perfetto è quello che non ti fa sapere dove sta di casa e quali sono le sue origini. Altrimenti…
Così fa la depressione, una sindrome che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Ora che sappiamo come si manifesta, è il momento di entrare nel dedalo di ipotesi formulate per tentare di spiegare la depressione; un mondo fatto di messaggeri chimici e circuiti nervosi.

Prima di tutto, un piccolo riepilogo: cos’è la depressione?

Possiamo definire la depressione come una sindrome eterogenea, cronica, che permea tutti gli aspetti della vita quotidiana.
Infatti, anche se la sua caratteristica fondante è l’umore depresso, si accompagna a una vasta gamma di sintomi fisici, disfunzioni del pensiero in senso negativo e molto altro.

Meccanismi della depressione: tante ipotesi, ancora più interrogativi!

Come avevamo visto nella parte 1, la causa, o le cause della sindrome depressiva sono sconosciute: ancora non riusciamo a capire quale sia l’evento di partenza, quando e perché si manifesti questo evento, e come si evolva la situazione.

Però non ci arrendiamo e continuiamo ad almanaccare sui meccanismi della depressione. Fioccano le ipotesi: sul possibile ruolo di vari neurotrasmettitori, dell’infiammazione, del sistema endocrino, degli steroidi neuroattivi…

Ma se le elencassi tutte rischierei di perdervi per strada. Sarebbe un peccato, no?
Per cui ci concentreremo solo su due:

  • l’ipotesi delle monoammine
  • e quella dello stress.

Ipotesi delle monoammine: serotonina, noradrenalina, dopamina.

Siamo negli anni ’60: dei ricercatori osservano che la reserpina – farmaco che impedisce ai neuroni di immagazzinare le monoammine nelle vescicole sinaptiche – induce nei ratti una condizione di immobilità (con la testa rannicchiata tra le zampette) e di insensibilità all’ambiente che ricordava molto il comportamento dei soggetti depressi.

Da qui è nata l’ipotesi che la depressione fosse associata a un ridotto funzionamento dei sistemi di neurotrasmissione che usano la serotonina, la noradrenalina e, in misura minore, dei sistemi che adoperano la dopamina.Depressione - Messaggero - Neurotrasmettitori

Queste molecole sono chiamate per l’appunto neurotrasmettitori, sono dei messaggeri chimici per lo scambio di info da un neurone agli altri; per farlo si legano a dei recettori, variamente espressi nel cervello.

La serotonina, la noradrenalina e la dopamina regolano diverse funzioni a seconda delle regioni innervate, e interagiscono intimamente tra loro, come si vede nella figura qua sotto.

La serotonina, regolatrice chiave dell’umore.

La serotonina (o 5-idrossitriptammina) è prodotta dai nuclei del rafe, una colonna di neuroni che percorre nel mezzo il tronco encefalico1.

Si tratta di una molecola sulla quale si è fatto ricerca e scritto tantissimo. E a ragione: i neuroni serotoninergici mandano proiezioni diffuse al cervello, e per comunicare con le altre cellule nervose possono avvalersi di un numero di recettori tale – 7 famiglie e diverse sottofamiglie – che gli sceneggiatori di una soap opera, al confronto, sono dei dilettanti.

La serotonina esercita, attraverso tali proiezioni, un controllo sull’umore, l’ansia e il panico, l’impulsività, il comportamento sessuale, il sonno e la fame.

I risultati di studi sperimentali e clinici hanno contribuito a dar corpo a l’ipotesi che la perturbazione della trasmissione serotoninergica possa essere uno dei fattori chiave della depressione.

Depressione - Serotonina - Neurone

Neurone con vescicole di serotonina (in verde). Tratta e modificata da Serotonin Receptors in Neurobiology.

Per cominciare, i livelli di serotonina nel siero2 delle persone con depressione sono ridotti rispetto alle persone sane; riduzione osservata anche in studi post-mortem sul cervello di persone depresse e suicide.

Addentrandosi nel fantastico mondo della biochimica, i ricercatori hanno scovato degli indizi utili studiando i recettori per la serotonina.
Per esempio, sono state riscontrate delle anomalie nella trasmissione ad opera dei recettori 5-HT1A presinaptici. Ma a cosa servono, di solito?

I recettori 5-HT1A presinaptici si trovano sul neurone che sta inviando il messaggio. Quando si attivano il rilascio di serotonina si riduce, un po’ come accade quando entriamo in una stanza e abbassiamo le luci. Ne deduciamo che hanno un effetto depressivo sul sistema nervoso.

Ecco, nelle persone depresse probabilmente c’è uno squilibrio che favorisce questi recettori presinaptici;

Col risultato che si accentuano le emozioni negative che ritroviamo nella depressione: critica e autoaccusa, disgusto (verso di sé), ostilità, irritabilità, isolamento, paura e ansia.

La noradrenalina, molecola dell’attivazione psicofisiologica.

La noradrenalina (o norepinefrina) è sintetizzata dai neuroni del locus coeruleus, una macchiolina grigio-azzurra nella regione intermedia del tronco encefalico.
Come nel caso della serotonina, le proiezioni noradrenergiche al cervello sono diffuse e responsabili di molte funzioni:

Infatti, la noradrenalina ha un ruolo importantissimo nel controllo dell’umore, dello stato di veglia, dell’attenzione e dell’energia.

Diverse ricerche si sono concentrate su questo sistema, e sono state effettivamente trovate delle anomalie.

Per esempio, il recettore adrenergico α2 mostra una iperfunzionalità nei soggetti depressi.

Depressione - Noradrenalina - Norepinephrine - Struttura molecolare

Noradrenalina: modello molecolare (tratto da Pub Chem).

Perché è così importante?

Il recettore α2 si trova sul terminale presinaptico di due tipi di cellule:

  • i neuroni che rilasciano noradrenalina;
  • i neuroni che liberano serotonina;

col risultato che, quando viene attivato, sopprime il rilascio di entrambi i neurotrasmettitori e “spegne” ben due tipi di comunicazione.

Sembrerebbe che la riduzione della noradrenalina nel sistema nervoso sia da associare alla perdita della prontezza, dell’energia, dell’interesse, della sicurezza, tutte manifestazioni della depressione.

La dopamina, substrato della ricompensa e della motivazione.

Se vuoi saperne di più sulla dopamina, clicca qui.

La dopamina è prodotta dai neuroni dell’area tegmentale ventrale (VTA), che si trova nella parte superiore del tronco encefalico.
Il ruolo di tale molecola nel sistema nervoso è ugualmente fondamentale.

La dopamina è responsabile del controllo della velocità psicomotoria, delle emozioni, del piacere, della ricompensa e della motivazione.

Per questo diversi ricercatori sono convinti che l’anedonia – l’incapacità a provare piacere, e di prendere decisioni che aiutano a ottenere una ricompensa – possa essere spiegata da un malfunzionamento del sistema dopaminergico; solo, è possibile che tale deficit sia indiretto: che dipenda da alterazioni in sistemi che comandano quello dopaminergico.

Vediamo meglio di cosa si tratta.

Depressione - Dopamina - Controllo gerarchico

Controllo gerarchico della trasmissione dopaminergica (tratto da IJNP, 2017).

I neuroni che rilasciano la dopamina possono essere “svegli” (indicati in azzurro nella figura), oppure “dormienti”, inattivi; si parla di attività di popolazione per indicare la proporzione di neuroni attivi spontaneamente.

È come avere un rubinetto che si può aprire e chiudere a piacimento: a seconda dello stimolo, e a seconda del contesto in cui ci troviamo, l’attività di popolazione può aumentare o diminuire, e con essa la potenza del segnale dopaminergico.
Ma ovviamente ci deve essere anche un controllo dall’alto, e questo lavoro di supervisione è fatto da due circuiti:

  • un circuito attivatore, che coinvolge una regione chiamata subiculum ventrale (vSub in figura) e il nucleus accumbens (indicato con NAc);

Il vSub, parte della formazione dell’ippocampo, si occupa dell’elaborazione del contesto; si attiva se il contesto è “forte”, sia in senso positivo che negativo (es. quando ci deve essere la motivazione a scansare un pericolo).

  • un circuito inibitore, che si serve dell’amigdala basolaterale (sigla BLA);

La BLA è una struttura del sistema limbico che attribuisce un significato emotivo agli stimoli esterni, fatto di particolare importanza nella risposta allo stress ambientale.

Al di sopra di tutti c’è la corteccia prefrontale (nella figura ilPFC), la quale favorisce il circuito inibitore. Ma ciò va bene, finché siamo in una situazione di normalità.

Nella depressione probabilmente succede questo.

Depressione - Dopamina

Tratto da IJNP (2017).

L’ipotesi è che la corteccia prefrontale sia attiva in modo anomalo, con la conseguenza di una iperattività del circuito inibitore, a scapito del circuito attivatore (vedi figura).

Ciò ridurrebbe l’attività di popolazione e dunque il rilascio di dopamina, portando a sentimenti tipici delle persone depresse, come l’impotenza, la rassegnazione, la disperazione oltre che alla perdita d’interesse.

Sull’ipotesi delle monoamine si basano praticamente tutti i farmaci che abbiamo a disposizione per la depressione; ipotesi che da sola non basta a spiegare ogni cosa, ed ha sempre incontrato degli scettici…

Ipotesi dello stress: disturbi dell’asse HPA.

Lo stress è una sindrome di adattamento del nostro organismo, scatenata da vari stimoli definiti stressogeni – di natura fisica, psichica, etc.
Chi opera questo adattamento è l’asse HPA.

L’asse HPA è un sistema che collega tre strutture:

  • l’ipotalamo (Hypothalamus)
  • l’ipofisi (Pituitary)
  • il surrene (Adrenal);

Il suo compito è quello di mediare la risposta neuroendocrina allo stress, cioè di mettere in moto la produzione di ormoni che ci consentano di sopportare una condizione avversa.

Depressione - Asse HPA - Risposta allo stress

Schema dell’asse HPA; tratto da Frontiers in Psychiatry (2019).

L’asse si mette in moto in risposta a uno stress reale o percepito. Gli effettori finali sono gli ormoni glucocorticoidi, i quali esercitano effetti a livello metabolico, immunitario, del sistema nervoso…
Questa risposta è fondamentale per sopravvivere quando si modifica un equilibrio; ma se i fattori che hanno generato lo stress sono troppo pesanti, o cronici, allora possiamo esserne sopraffatti, con conseguenze deleterie a lungo termine.

Esiste, infatti, una relazione chiara tra lo stress e la depressione; vi sono delle anomalie nei meccanismi di adattamento, con l’asse HPA attivo in maniera eccessiva.

Il modo più semplice attraverso cui un sistema diventa iperattivo è perché si è rovinato l’interruttore che lo spegne.
Nel caso dell’asse HPA, l’interruttore è rappresentato proprio dagli ormoni glucocorticoidi, che si legano a dei recettori nel cervello e bloccano il rilascio di altri ormoni (feedback negativo).

Si pensa che nella depressione la sensibilità dei recettori per i glucocorticoidi sia indebolita, e per questo venga prodotto un eccesso di ormoni dello stress.

Questo eccesso di ormoni fa grossi danni, perché esercita un effetto neurotossico, cioè ammazza i neuroni. La conseguenza ultima è l’atrofia, cioè la riduzione del volume di una o più regioni cerebrali.
Sembra che ad esserne particolarmente colpito sia l’ippocampo, una struttura arrotolata su se stessa posta nella profondità del lobo temporale del cervello.

Una metanalisi che ha coinvolto 15 campioni in tutto il mondo (vedi Schmaal et al. 2016) ha trovato che il volume medio dell’ippocampo era significativamente ridotto nelle persone depresse rispetto a quelle sane.

Dato che una metanalisi cerca quali sono i risultati più solidi all’interno di un gruppo di studi su un certo argomento, questo è un fatto assai importante.
Per due ragioni:

Depressione - Ippocampo

Una sezione colorata di ippocampo (Taguchi et al. 2017).

  • i neuroni dell’ippocampo possiedono recettori per i glucocorticoidi; quando si attivano, l’ippocampo manda all’ipotalamo il segnale di darsi una calmata.
    Se l’ippocampo è atrofico, la leva di spegnimento non funziona!
  • L’atrofia dell’ippocampo provoca cose poco simpatiche: deficit di memoria/ apprendimento e delle funzioni esecutive sintomi di depressione e anche una peggiore risposta al trattamento antidepressivo.

Questa teoria è davvero interessante, anche perché ci sono prove che i traumi infantili riescono a riprogrammare l’asse HPA.
Sapete cosa vuol dire? Che tutto ciò che accadrà in seguito a quella persona porterà i sistemi di adattamento a reagire in maniera eccessiva.

Solo, essa non può spiegare come mai non sempre gli eventi stressanti conducano alla depressione.

È una situazione frustrante. Allora, chi fa ricerca può sedersi a tavolino e fare un altro ragionamento. Noi conosciamo alcuni dei nostri circuiti nervosi? Sappiamo a cosa servono?
Sì! Bene, quindi possiamo studiare questi circuiti nelle persone depresse e vedere se cambia qualcosa rispetto alla normalità.

L’impronta depressiva sulle connessioni neuronali.

Chi studia il sistema nervoso parte dal presupposto che ciò che accade nel nostro cervello – di fisiologico o patologico – sia dovuto all’attivazione di reti che coinvolgono tante regioni cerebrali, le quali possono essere collegate fisicamente oppure no.

Nella depressione, diverse reti neurali non funzionano come dovrebbero. Quattro di questi circuiti sono particolarmente interessanti:

  • default-mode network
  • circuito cingolato anteriore
  • circuito orbitofrontale
  • circuito prefrontale dorso-laterale.

Default-Mode Network (rete a modalità predefinita).

La DMN è una grande rete neurale che abbraccia varie parti dei lobi frontale, temporale e parietale del cervello e la corteccia cingolata.
Tradizionalmente si ritiene che sia attiva quando il cervello è impegnato in attività introspettive, quando si medita o si sogna ad occhi aperti.

Grazie ad essa possiamo riflettere sulle nostre emozioni, fare pensieri autoreferenziali, riportare alla mente le memorie autobiografiche e immaginare cosa potrebbe accadere in futuro.

Tra le funzioni della DMN c’è la teoria della mente, di cui ho parlato a proposito della sindrome di Asperger (clicca qui).

Le perturbazioni nella default-mode network provocano sintomi tipici della depressione come:

  • l’aumento patologico del focus su se stessi, e delle auto-attribuzioni distruttive – cioè ci si descrive in maniera negativa e ci si biasima troppo;
  • il rimuginare sul passato;
  • il fare pensieri negativi riguardo al proprio futuro.

Circuito cingolato anteriore.

Esso, insieme ai due successivi, fa parte di una serie di circuiti chiusi che collegano la corteccia a delle strutture subcorticali.

Circuiti di questo tipo sono alterati anche nella malattia di Parkinson (clicca qui).

Si tratta di una rete neurale che parte dalla corteccia cingolata anteriore (ACC), coinvolge il nucleus accumbens e ritorna alla corteccia passando per il talamo3.

La ACC è una regione speciale: infatti ha un ruolo critico sia nei processi cognitivi – attraverso i quali le informazioni dell’ambiente diventano conoscenza – che nella regolazione dell’umore.

Il circuito cingolato anteriore in particolare è coinvolto nei meccanismi motivazionali, e si è visto che squilibri in questa rete conducono all’apatia, l’indifferenza affettiva e intellettiva verso il mondo esterno.

Circuito orbitofrontale.

Collega la corteccia orbitofrontale (OFC) – quella parte della corteccia frontale che poggia sulla base del cranio – al nucleo caudato; le info ritornano alla corteccia grazie al talamo.

La OFC ha il compito di inibire i comportamenti inappropriati a un dato contesto, ma anche di bloccare i pensieri spiacevoli o che mettono a disagio.

Anomalie in questa rete possono portare, nelle persone depresse, a una ridotta inibizione degli stimoli negativi.

Depressione - Connessioni alterate - Corteccia prefrontale - Ippocampo - Amigdala - Default-mode network

Aree cerebrali che presentano una connettività anormale nei pazienti depressi. Tratta da Frontiers in Psychiatry (2017).

Circuito prefrontale dorso-laterale.

Last but not least, parte nella corteccia prefrontale dorso-laterale (dlPFC), passa ancora per il nucleo caudato e ritorna alla corteccia passando di nuovo per il talamo.

La dlPFC rappresenta la centrale di controllo delle funzioni esecutive, cioè tutte quelle funzioni mentali che permettono di risolvere problemi di varia natura: tra queste ricordiamo la selezione di un obiettivo, la capacità di generare ipotesi, la pianificazione, l’abilità di focalizzare e spostare l’attenzione, l’uso del feedback.

La depressione dà tipicamente delle disfunzioni esecutive:

  • difficoltà di attenzione
  • compromissione delle strategie di apprendimento
  • problemi a generare ipotesi
  • disturbi della programmazione motoria etc.

I meccanismi della depressione vi hanno appassionato? Non potete perdervi la terza e ultima parte! Lì scoprirete che curare la depressione è un’ardua impresa…

Alla prossima.

Dimenticavo: le fonti usate per questo articolo sono consultabili nella parte 1.

Note

1 Il tronco encefalico è una struttura lunga 8-10 cm che poggia in gran parte sulla base del cranio. In uno spazio ristretto sono concentrati nuclei che sovrintendono a funzioni fondamentali per la sopravvivenza.
2 Il siero è il plasma sanguigno privato dei fattori della coagulazione.
3 Il talamo è una grossa struttura ovoidale posta nella profondità del cervello. Funziona da stazione intermedia dove le info vengono integrate prima che arrivino/ritornino alla corteccia cerebrale.

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