Emicrania: una complessa struttura patologica con annesso mal di testa. Pt. 1

Emicrania - Rappresentazione

Dell’emicrania si discute da più di duemila anni, ed è una malattia sconcertante; descritta come una tempesta nervosa, che assai spesso genera un dolore intollerabile, e si porta appresso tutta una serie di disturbi che appaiono come la disgregazione delle funzioni cerebrali… salvo, come ogni tempesta, calmarsi, e poi più in là ripartire, in un ciclo continuo. Cosa c’è dietro tutto questo? Proveremo a chiarirne i meccanismi qua sotto.

Quadro generale dell’emicrania: un fenomeno globale.

L’emicrania, infatti, coinvolge il 14% della popolazione mondiale. Si tratta di una cefalea primitiva, il che significa che non è secondaria ad altre malattie neurologiche. L’OMS delinea una situazione poco rassicurante: l’emicrania risulta al 6° posto nella classifica dei disturbi disabilitanti a livello globale, ma schizza al 1° posto se consideriamo solo i disturbi neurologici.

Ha un’influenza nefasta sulla qualità della vita, peraltro ciò, in Italia, non ha impedito alle Istituzioni di ignorare quello che la malattia rappresenta, con le ovvie conseguenze.

Non si può fare a meno di notare come la malattia colpisca soprattutto le ragazze e le donne – rapporto donna/uomo pari a 3:1 – e il tempismo con il quale le colpisce:

Emicrania - Donna - Ciclo mestruale

Tratta da J Headache pain (2012).

L’emicrania di solito comincia dopo il menarca, e il grafico mostra che tende a verificarsi nei giorni precedenti alle mestruazioni o durante; migliora decisamente durante la gravidanza, e la sua frequenza si riduce nella menopausa.

Si pensa che questi cambiamenti siano mediati dalle fluttuazioni dei livelli di estrogeni, ormoni sessuali prodotti dalle ovaie.

È possibile che l’emicrania abbia una base genetica?

La risposta è , questo emerge in maniera molto chiara dalla pratica clinica. Gli studi familiari ci dicono che, rispetto ai parenti dei controlli sani, chi ha un parente di 1° grado con l’emicrania…

  • ha un rischio 1,9 volte più alto di sviluppare l’emicrania, se questa è senz’aura;
  • rischio che diventa 4 volte superiore se si parla di emicrania con aura.

Ormai noi sappiamo che il cervello emicranico presenta delle differenze rispetto al cervello comune, magari sottili, che però hanno dei grandi risvolti clinici. Però, ancora non sono state identificate delle varianti genetiche specifiche per le forme di emicrania più comuni.
Diverso è il discorso se parliamo delle forme monogeniche di emicrania: un esempio è l’emicrania emiplegica familiare tipo 1 (FHM1).

Questa malattia è un particolare tipo di emicrania che implica la debolezza di almeno un arto.

FHM1 è causata dalla mutazione del gene CACNA1A, che codifica per una subunità di un canale per il calcio attivato dal voltaggio.

Caratteristica della malattia è di seguire un ciclo che si ripete.

Il grosso errore è quello di pensare all’emicrania come a un mal di testa sì particolarmente forte, ma nulla di più. In realtà, i resoconti di decine e decine di pazienti hanno permesso di capire che l’emicrania è una struttura composita: ci sono diverse fasi, che possono susseguirsi in maniera ordinata, oppure possono mescolarsi l’una con l’altra, dando origine a infinite trasformazioni della struttura stessa.
Analizziamo allora le sue fasi:

Fase premonitrice. Emicrania - Fase premonitrice - Sbadigli

Si tratta di una costellazione di sintomi che possono presentarsi anche 48h prima della cefalea. Tra questi ritroviamo la stanchezza, accompagnata da disturbi del sonno, ci sono problemi di concentrazione, una certa irritabilità con ansia, sete e desiderio smodato di cibo (food craving). Alcune persone riferiscono sbadigli ripetuti.

Fase centrale (Core of migraine).

A questo punto compare la caratteristica più nota dell’emicrania: il mal di testa. In genere il dolore è unilaterale, ed ha la qualità di essere pulsante o martellante; ma può anche essere definito lacerante

“Come se il cervello fosse squarciato e spinto fuori” (Peters, 1853).

L’intensità del dolore può essere minima – lo si può avvertire soltanto in caso di bruschi movimenti del capo o di colpi di tosse – oppure intollerabile. Altrettanto variabile è la durata, perché dura almeno 3h, ma può protrarsi dalle 8 alle 24h, e a volte per giorni. Emicrania - Luce - Fotofobia

Non è l’unico sintomo degno di nota, anzi. C’è la nausea, che spesso sfocia nel vomito, c’è una sensibilità estrema nei confronti della luce (fotofobia), dei suoni (fonofobia), degli odori (osmofobia) e degli stimoli tattili. Il male viene anche aggravato dal movimento.

Le manifestazioni emotive sono ugualmente importanti; se inizialmente la persona era agitata, adesso possono subentrare rassegnazione e passività. Nelle situazioni peggiori, magari anche in quei casi in cui non si ha tregua o riposo, possono esserci esplosioni di collera e disperazione.

Adesso sappiamo che l’emicrania non è solo cefalea… ma anzi, vi dirò di più: un attacco emicranico può anche verificarsi senza mal di testa!
Per esempio, esistono delle persone che durante la crisi emicranica lamentano dolori addominali, oppure riferiscono dei disturbi della funzionalità intestinale. Può succedere che ci sia spazio solo per questi sintomi e per nient’altro: sono delle vere e proprie emicranie addominali.

Questo ed altri disturbi sono chiamati equivalenti emicranici.

Fase postdromica.

Strascichi di stanchezza, problemi di concentrazione e malessere generale che occupano ore o un giorno intero successivi alla scomparsa del mal di testa.
Non si è ancora capito se tali sintomi compaiano effettivamente dopo la cefalea, oppure se siano gli stessi sintomi della fase premonitrice mai scomparsi.

Origine dell’emicrania. Una cornice… senza il dipinto.

Chi ha già letto questo blog forse sa cosa sto per dire, e cioè che non è pensabile credere di avere la risposta in tasca su una malattia così complessa quale è l’emicrania.
Non se ne conoscono le cause, infatti, e, per quanto concerne i meccanismi, abbiamo delle interessantissime teorie.

Il dibattito sulla fisiopatologia dell’emicrania non è affatto recente, e per lungo tempo hanno goduto di una certa considerazione ben due teorie: una teoria vascolare e una teoria neuronale.

Secondo la teoria vascolare, il dolore emicranico sarebbe provocato dalla dilatazione dei vasi sanguigni.

Effettivamente, diverse molecole vasodilatatrici, come l’ossido nitrico (NO) e il neuropeptide CGRP, sono in grado di scatenare un attacco nei soggetti suscettibili.

Ma ormai il modello vascolare di emicrania viene considerato una falsa pista, perché ci sono troppe cose che non tornano: se fosse vera, il dolore dovrebbe essere il primo sintomo, invece noi sappiamo che la cefalea è preceduta dai sintomi premonitori; inoltre, gli studi non hanno mostrato una relazione temporale tra la risoluzione del mal di testa e i cambiamenti vascolari ottenuti col trattamento.

I dati raccolti puntano più verso una origine neuronale del fenomeno emicrania, probabilmente in strutture localizzate in profondità, al centro dell’encefalo.

Modello neuronale di emicrania: sistema trigeminovascolare e le sue guardie.

Il trigemino è un po’ il guerrafondaio del sistema nervoso. È implicato in malattie terrificanti come la nevralgia del trigemino, e si pensa che il mal di testa emicranico sia la conseguenza dell’attivazione e della sensibilizzazione del sistema trigeminovascolare.

Per leggere l’articolo sulla nevralgia del trigemino clicca qui.

Per andare avanti dobbiamo prima chiarire cosa significhi questo nome, avendo affermato poco fa che la teoria vascolare dell’emicrania è ormai obsoleta.

Emicrania - Dolore - Sistema trigeminovascolare - Via ascendente

Tratta da Physiological Reviews (2017).

Dovete sapere che l’encefalo, di per sé, è una struttura insensibile. Ciò non è affatto vero per ciò che lo circonda. Infatti, nelle pareti dei vasi sanguigni delle meningi – dura madre, aracnoide, pia madre – nel seno sagittale superiore, nell’arteria meningea media e nelle grandi arterie cerebrali c’è una ricca innervazione, fatta da fibre nocicettive – specializzate nella conduzione di impulsi dolorifici – e offerta dal ganglio del trigemino (TG).

L’attivazione, in particolare della dura madre, da parte di stimoli meccanici, elettrici o chimici, dà come risultato un dolore alla testa simile a quello emicranico e anche sintomi associati, come nausea e fotofobia.

Per cui, la dicitura ‘trigeminovascolare’ acquista un senso.
Le info sensoriali seguono un decorso ascendente: la prima tappa è una colonna di neuroni che percorre il tronco encefalico e giunge fino all’inizio del midollo spinale, chiamandosi per questo complesso trigemino-cervicale (TCC).

Dai neuroni del TCC le info sono veicolate:

  • ad altri nuclei dello stesso tronco encefalico;
  • al diencefalo, cioè al talamo e all’ipotalamo.

Sul talamo occorre subito soffermarsi, è il cuore della rete sensoriale ed oltre a elaborare gli input in entrata li trasmette al più alto livello gerarchico, la corteccia cerebrale.
Alcuni gruppi di ricerca parlano di una “matrice del dolore” di cui farebbero parte:

  • il talamo stesso;
  • le aree somatosensitive primaria (S1) e secondaria (S2);
  • il lobo dell’insula (Ins);
  • la corteccia cingolata anteriore;
  • la corteccia prefrontale;

Il ruolo della matrice è quello di costruire l’esperienza del dolore, che ha degli aspetti percettivi – siamo coscienti della cefalea – ma pure degli aspetti cognitivi e affettivi.

Emicrania - Dolore - Sistema trigeminovascolare - Controllo discendente

Tratta da Physiological Reviews (2017).

Alla costruzione dell’esperienza partecipa un controllo discendente, e vediamo che le vie del dolore trigeminovascolare sono regolate su tutti i livelli:

  • controllo corticofugale da parte della corteccia;
  • talamo e ipotalamo;
  • intervengono diverse aree del tronco encefalico; per es. il nucleo del rafe magno (serotoninergico) e la zona RVM del bulbo, la parte dorsale del ponte, il grigio periacqueduttale (PAG) del mesencefalo.

In generale, questi aggregati di neuroni hanno un’influenza inibitoria sulla conduzione degli impulsi dolorifici.

Ma qual è il punto?

Il punto è che il cervello emicranico è diverso da quello “normale”. Probabilmente ha la tendenza a perdere il controllo degli input sensoriali trigemino-talamici, come esito di una sensibilizzazione dei neuroni.

Tradotto, è un cervello che risponde in maniera spropositata, basti pensare all’allodinia e alla fotofobia, l’intolleranza al tocco e alla luce anche se innocui, per intenderci.

Se è vero che l’emicrania è un disturbo dell’elaborazione sensoriale, ancora non si comprende perché accada… Ma una cosa è certa.

Regioni del tronco encefalico e del diencefalo sono risultate attive prima, durante e dopo l’emicrania: adesso è fondamentale capire se sia questa attività profonda – “centroencefalica” parafrasando Oliver Sacks – a scatenare e sostenere la crisi emicranica.

Intanto, analizzando queste parti antiche del nostro cervello sono stati fatti dei collegamenti, che si allacciano direttamente alle manifestazioni cliniche della malattia.
Ad esempio…

Le connessioni talamiche possono aiutarci a capire la fotofobia.

L’emicrania impone di stare al buio, possibilmente a letto sotto le coperte.

Emicrania - Luce - Fotofobia - Talamo

Modificata da Physiological Reviews (2017).

Gli studi indicano che i segnali luminosi registrati dalla retina convergono, in parte, sui neuroni nocicettivi trigemino-talamici, e dal talamo le info vengono poi trasmesse alle aree somatosensitive e della corteccia visiva.

La cosa interessante è che la luce può aggravare il dolore emicranico anche nelle persone cieche, l’unico requisito è che il nervo ottico sia intatto!

Il coinvolgimento ipotalamico si rispecchia nei sintomi premonitori…

Se vi ricordate, durante la fase premonitrice, che può cominciare ben prima del mal di testa, si possono sperimentare irritabilità, disturbi del sonno, un gran bisogno di mangiare etc. Cosa c’entra in tutto questo l’ipotalamo?
Questa piccola struttura è la centrale di pilotaggio delle funzioni vegetative e del mantenimento dell’omeostasi dell’organismo.

Infatti regola diverse funzioni fisiologiche cruciali, come il ciclo sonno-veglia, l’arousal, il senso di fame e sete… regola poi i sistemi endocrino e autonomo.

Il tronco encefalico ha collegamenti con altre antiche regioni subcorticali.

Due formazioni nascoste nelle profondità del cervello probabilmente contribuiscono ad alcuni aspetti dell’attacco emicranico. Queste sono:

  • l’amigdala: riceve proiezioni sia dal nucleo del trigemino che da neuroni del ponte, ciò potrebbe contribuire all’alterazione dello stato emotivo, ma anche alla comorbilità dell’emicrania con i disturbi d’ansia e la depressione;
  • l’ippocampo: sembrerebbe che riceva proiezioni indirette dal nucleo trigeminale, e potrebbe essere cruciale per elaborare la risposta cognitiva al dolore.

Per leggere gli articoli sulla depressione: parte 1, parte 2, parte 3.

Senza contare che Bahra et al. hanno dimostrato, comparando emicrania e cefalea a grappolo – un altro disturbo molto serio – che l’attivazione del tronco encefalico è specifica dell’emicrania.

Abbiamo delineato un quadro piuttosto ricco, ma c’è una cosa di cui ancora non abbiamo parlato. Un fenomeno bizzarro, per certi versi affascinante, per altri inquietante.

Stiamo parlando dell’aura emicranica!

Sarà argomento della seconda parte. Alla prossima.

Nel frattempo, le fonti da cui ho tratto spunto per l’articolo…

Oliver Sacks – Emicrania (ed. 1992)
Goodman e Gilman – Le basi farmacologiche della terapia (XII ed.)
Rossi, Cuomo, Riccardi – Farmacologia: principi di base e applicazioni terapeutiche
Physiological Reviews (Goadsby et al. 2017) –  Pathophysiology of Migraine: a disorder of sensory processing
The Journal of Headache and Pain (Skorobogatykh et al. 2019) – Functional connectivity studies in Migraine: what have we learned?
The Journal of Headache and Pain (Sacco et al. 2012) – Migraine in Women: the role of hormones and their impact on vascular diseases
Pain Research and Treatment (Gooriah et al. 2015) – Evidence-based treatments for adults with Migraine
Istituto Superiore di Sanità (2018) – Impatto socio-economico dell’emicrania in Italia
American Headache Society – Ubrogepant, first oral CGRP receptor antagonist approved by FDA

 

 

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